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全都露子宮頸癌寶典
黃頂立 DEENG-LIH HUANG, Ph.D.
美國哥倫比亞大學生物有機化學博士
E-mail: dh459@columbia.edu
(電腦字數統計：中文字 15,739，英數字 1,010；有 3 個圖和 6 個表)
子宮頸癌 -- 台灣女性癌症頭號殺手
台灣衛生署在 1999 年 11 月 23 日公布「民國 85 年癌症登記報告」，顯示子宮頸癌不僅是女性發生率第一高的癌症，而且也是所有男女性發生率第一高的癌症，每十萬人口有 40.90 人罹患，遠高於男性發生率第一高的癌症 -- 肝及肝內膽管癌症 -- 的每十萬人口有 35.90 人罹患。而且台灣女性子宮頸癌的發生率還比其他國家高。此外，台灣癌症基金會 1999 防癌白皮書也指出，15 年來子宮頸癌一直是台灣女性發生率最高的癌症。
子宮頸癌在較不開發的地區都是女性發生率第一高的癌症。所以，除了台灣外，在亞洲、非洲、和南美洲，子宮頸癌都是女性發生率第一高的癌症。在全世界子宮頸癌則是女性發生率第二高的癌症，佔所有癌症的 11.6%。
在美國，子宮頸癌是排名第三高的婦科癌症、和排名第八高的所有女性癌症。子宮頸癌通常發生在 35-55 歲。雖然罹患子宮頸癌的平均年齡約是 50 歲，但也可能在 20 歲就罹患。此外，也可能在懷孕期間罹患，大約有 1% 的所有子宮頸癌是發生在剛懷孕或已懷孕一段時間的女性。
CIN -- 子宮頸癌的前身物
子宮頸扁平上皮異常增厚 (cervical dysplasia) 也稱為子宮頸上皮內贅瘤 (CIN, cervical intraepithelial neoplasia) 或鱗狀上皮內病灶 (SIL, squamous intraepithelial lesion)，是子宮頸癌的前身物，要經過數年後才會發展成侵略性的子宮頸癌。CIN 分成 CIN I、CIN II 和 CIN III 等三級，各是代表子宮頸扁平上皮異常增厚的程度是輕微、中度和嚴重。其中，CIN III 除了嚴重子宮頸扁平上皮異常增厚外，也包括在子宮頸表皮還沒深入組織的癌 (CIS, carcinoma-in-situ)。
CIN 通常是沒有徵候的，通常是從子宮頸抹片檢查不正常時發現。CIN 只要早發現早治療，理論上是 100% 可以治癒的。其實早發現早治療也是使美國的子宮頸癌由排名第二高的所有女性癌症降為第八高的主要原因。
CIN 復原成正常的比率是愈輕微的 CIN 愈高，而惡化的比率則是愈嚴重的 CIN 愈高。在 1986 年婦產科期刊 (Obstet Gynecol)，納西歐 (K Nasiell) 等人一項對 555 名 CIN I 病人的研究，顯示在 39 個月的追蹤期間，由 CIN I 復原成正常的比率有 62%，而惡化成 CIN III 的比率則有 16%，剩下的 22% 則是持續維持 CIN I。在 1983 年同一期刊，納西歐等人的另一項對 894 名 CIN II 病人的研究，顯示由 CIN II 復原成正常的比率有 54%，而惡化成 CIN III 的比率則有 30%。至於對 CIN III 的病人，復原的機率較低，而惡化成侵略性癌細胞的機率則較高。
子宮頸抹片檢查寫真集
子宮頸抹片檢查之父是巴潘尼克勞 (George Nicolas Papanicolaou)，他和磋特 (HF Traut)發表這個檢查在 1941 年的美國婦產科期刊 (Am J Obstet Gynecol)，所以子宮頸抹片檢查就用他的名字命名 -- 英文叫 Papanicolaou test 或簡稱為 Pap test（較常用）。在 1947 年同一期刊，亞爾 (JE Ayre) 提出用木匙可以直接由子宮頸搜集到細胞樣本做檢查。這種木匙後來也以他的名字命名，叫亞爾匙 (Ayre spetula)。
子宮頸抹片檢查是女性的一大救星，推出半個世紀以來已降低了約 70% 的子宮頸癌死亡率。不過，很多人卻無緣見這個偉大救星的盧山真面目。所以在這個寶典裡，我們特別拍了一系列這個偉大救星的寫真集如下供瞻仰（圖一）：
1. 首先用陰道開大鏡將陰道撐開。
2. 用亞爾匙或其他棒條在子宮頸抹擦搜集細胞；另外，用子宮頸內刷可幫助取得適當的子宮頸道的細胞，尤其是對特定族群，例如停經後女性。
3. 將搜集到的細胞立即均勻的塗抹到抹片上，
4. 並迅速噴上細胞固定劑「固定」，以避免在空氣中乾燥可能產生的變化。
5. 然後送給檢驗人員用顯微鏡檢查。
圖一：子宮頸抹片檢查寫真集。© Copyright 1999 DEENG-LIH HUANG.
(1) 首先用陰道開大鏡將陰道撐開。(2) 用亞爾匙 (A) 或其他棒條在子宮頸抹擦搜集細胞；另外，用子宮頸內刷 (B) 可幫助取得適當的子宮頸道的細胞，尤其是對特定族群，例如停經後女性。(3) 將搜集到的細胞立即均勻的塗抹到抹片上，(4) 並迅速噴上細胞固定劑「固定」，以避免在空氣中乾燥可能產生的變化。
該從什麼時候開始做子宮頸抹片檢查及多久做一次還有爭議，在美國一般是建議在開始有性生活或 18歲 時。然後至少每三年檢查一次，如果連續三次檢查都正常，則可以考慮選擇間隔較長時間檢查。值得注意的是，差不多一半的子宮頸癌病人是超過十年或從來沒做過子宮頸抹片檢查。所以，有高危險子宮頸癌的病人常常是不做定期子宮頸抹片檢查的人。
雖然超過 90% 的 CIN 可由子宮頸抹片檢查發現，不過有 15-40% 的子宮頸抹片檢查結果卻不可靠（假陰性或假陽性）。所謂假陰性是指將不正常的細胞錯認為正常；而假陽性則是相反的將正常的細胞錯認為不正常。通常假陰性較常發生。
子宮頸抹片檢查的可靠性取決於三個人 -- 病人、醫師及檢驗人員，所以這三者都可能使子宮頸抹片檢查結果有錯誤。例如：
病人在做檢查前 24 小時灌洗陰道或進行性交將不正常的細胞弄走。
醫師沒有將整個子宮頸的細胞搜集到，而遺漏掉不正常的細胞；沒有把搜集到的樣品適當的塗抹到抹片上；或沒有立即正確的將這些細胞噴上細胞固定劑「固定」。
檢驗人員一天要由顯微鏡看超過 70 片抹片，是需要很高度的精神集中，因而可能疲勞沒有把不正常的細胞檢驗出來。
子宮頸抹片檢查新科技
拜著科技的進步，子宮頸抹片檢查的準確性也跟著改善。在 1996 年美國食品葯物管理局 (FDA) 核準通過兩種結合自動顯微鏡和電腦分析的系統 -- AutoPap 300 QC 和 Papnet，來輔助再掃描已被檢驗人員檢驗過的抹片，以降低不正常細胞被遺漏的機率。另外，在 1997 年通過的 ThinPrep 2000 則是一種以液態抹片為基礎的半自動系統。在把子宮頸搜集到的細胞放在抹片之前，ThinPrep 會先過瀘掉非細胞物質。因此可減少檢驗錯誤和取樣的錯誤，例如由子宮頸搜集到的細胞不完整、不具代表性，遺漏掉不正常的細胞。
這三種系統可增加傳統子宮頸抹片檢查的準確性 11-15%（表一）。然而，這三種系統不是免費的午餐，所以也會增加每次子宮頸抹片檢查的平均費用 5-10 美元（以 1996 年標準算）。在 1999 年美國醫學學會期刊 (JAMA)，牛津大學的布朗 (AD Brown) 和史丹福大學的咖伯 (AM Garber) 對這三種系統和傳統的子宮頸抹片檢查做效益評估研究。結果顯示如果每年檢驗一次，這三種系統比傳統的子宮頸抹片檢查可延長子宮頸癌病人 5-7 小時的預期生命，而子宮頸癌病人的醫療費用則每人增加 134-275 美元（以 1996 年標準算）。如果四年檢驗一次，這三種系統比傳統的子宮頸抹片檢查可延長子宮頸癌病人 1.2-1.6 天的預期生命，而醫療費用則每人增加 30-62 美元（以 1996 年標準算）。所以只有在檢驗間隔的年數較長（如三、四年或以上）時，這三種系統才較有經濟與效益。
表一：傳統子宮頸抹片檢查和三種新科技系統的準確性與費用比較
子宮頸抹片檢查檢驗方法 真陽性 真陰性 費用(1996年標準)
傳統子宮頸抹片檢查加 10% 再檢驗 81.6% (介於 72.1-81.6%) 95.8% 75.75 美元
ThinPrep 加 10% 再檢驗 92.6% (介於 88.5-97.0%) 95.8% 85.50 (介於80-90) 美元
傳統子宮頸抹片檢查加 AutoPap 再檢驗 95.4% (介於 87.7-97.0%) 95.4% 80.75 (介於7 8-82) 美元
傳統子宮頸抹片檢查加 Papnet 再檢驗 97.0% (介於 88.9-97.0%) 95.4% 85.75 (介於 81-90) 美元
註：真陽性是指將不正常的細胞檢驗出為不正常，沒錯認為正常；而真陰性是指將正常的細胞檢驗出為正常，沒錯認為不正常。
其實，傳統的子宮頸抹片檢查雖然不是很完美，但卻被認為是經濟又有效的。所以，預防子宮頸癌的最大障礙不在於子宮頸抹片檢查準確度的問題，而是在於沒有做子宮頸抹片檢查。如果子宮頸抹片檢查價格太貴，反而可能妨礙子宮頸抹片檢查的推行，這樣也反而不能預防或降低子宮頸癌。像在比較貧窮的開發中國家或地區，子宮頸癌都是女性發生率第一高的癌症的主要原因之一，就是沒錢做子宮頸抹片檢查。所以，我們應該珍惜今日的台灣有足夠的錢推行子宮頸抹片檢查，同時也不要放棄這項健康福利。
子宮頸癌怎麼分期？
知識就是力量，身為現代人，能擁有愈充足的資訊，也愈能充分掌握自己的健康。子宮頸癌要怎麼分期呢？根據國際婦產科聯合會 (IFGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics)，子宮頸癌期的定義期在表二。
表二：國際婦產科聯合會 (IFGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics) 子宮頸癌期定義
子宮頸癌期 定 義
I 侵略性癌局限於子宮頸。
IA 臨床前的癌腫瘤(癌腫瘤只用顯微鏡檢定出)。
IA1 癌腫瘤侵略基質的深度 ≦ 3 mm (公釐)和寬度≦7 mm。
IA2 癌腫瘤侵略基質的深度 > 3 mm 和 ≦ 5 mm 及寬度 ≦ 7 mm。
IB 侵略性癌局限於子宮頸或臨床前的癌腫瘤大於 IA2 期。
IB1 癌腫瘤臨床病灶直徑 ≦4 cm (公分)。
IB2 癌腫瘤臨床病灶直徑 > 4 cm。
II 癌腫瘤擴張超過子宮頸，但未到骨盆壁；癌腫瘤最多擴張到2/3的陰道，但未到最低的 1/3 陰道。
IIA 癌腫瘤沒明顯的擴張到子宮旁結締組織。
IIB 癌腫瘤有明顯的擴張到子宮旁結締組織。
III 癌腫瘤擴張到骨盆壁或包含最低的 1/3 陰道。
IIIA 癌腫瘤擴張到最低的 1/3 陰道，但沒包含骨盆壁。
IIIB 癌腫瘤擴張到骨盆壁，或腎盂積水或出現腎功能喪失。
IV 癌腫瘤擴張超過骨盆或包含膀胱或直腸。
IVA 癌腫瘤擴張到膀胱或直腸黏膜。
IVB 癌腫瘤擴張到遠處的器官。
不過，這些定義也沒必要去強記，因為凡是書本上找得到的資訊，都不必浪費時間去強記，只要知道如何及從那裡找到這些資訊就好。所以，現在我們這個寶典把這些及其他資訊放在這裡讓各位方便，下回要用時，只要知道從這裡找就對了。
在所有的子宮頸癌中，鱗狀細胞癌 (SCC) 約佔 85-90%，剩餘的則大多是腺癌。子宮頸癌的鱗狀細胞癌通常在相當長的時間只侷限在一定範圍不會轉移，要轉移到遠處通常需要較久的時間。
初期子宮頸癌通常會有不規律的陰道流血，尤其最常在性交後發生。較大或較後期的子宮頸癌陰道可能有腐臭味的分泌物、不正常陰道流血或骨盤痛。此外，閉塞性尿路病、背痛和腳腫都是後期子宮頸癌的症狀。
子宮頸癌的五年存活率隨著癌期嚴重而降低：I 期為 80-90%，II 期為 50-65%，III 期為 25-35%，IV 期為 0-15%。此外，幾乎 80% 的子宮頸癌復發會在二年內發生。
子宮頸癌是性傳染病 HPV 是最常見禍首
在長春藤名校、雖非國色天香的希拉蕊竟能被瀟洒的比爾看上而十分與奮，沒三兩下希拉蕊就半買半送的不敵比爾的花言巧語而與比爾熱烈的發生全方位親蜜關係。然而，希拉蕊卻不知道比爾生性風流，在過去和現在同時還有多個性伴侶。二、三十年後，希拉蕊就這樣不幸的罹患子宮頸癌。
子宮頸癌基本上是一種性傳染病，只不過潛伏期比較長，不會立竿見影立即爆發。人乳頭瘤病毒 (HPV, human papillomavirus) 感染是導致子宮頸癌的最常見禍首。HPV 同時也是最普遍的性傳染病，不一定要性生活特別活躍，只要是曾經有過性交經驗的女性，至少有一半都可感染 HPV。在許多國家的少女 HPV 感染率是介於 20-46%。
雖然 HPV 感染是導致子宮頸癌的主角，不過還有其他配角也不能忽略，例如免疫力、營養、抽煙等。在感染 HPV 時，免疫力的強弱可以影響病情的復原、持續、或惡化。當感染 HPV 時，大部分人體內的免疫系統會防止這些病毒的侵害。不過對少數人，這些病毒可以長期存活下來，並且沒有徵候，一直到這些病毒將子宮頸上皮細胞轉變成癌細胞。所以免疫力低或在感染 HPV 那段時間的免疫力低也會增加風險。
在 1998 年著名的新英格蘭醫學期刊 (N Engl J Med)，亞伯愛因斯坦醫學院和羅特格斯(Rutgers) 大學的何 (GYF Ho) 等人的一項研究，顯示在三年追蹤期內，美國女大學生新感染 HPV 的機率平均高達 43% (介於 36-49%)。不過何等人的這個研究數據和他們的其他研究數據都可能低估，因為他們做的這個研究每隔六個月才追蹤檢查一次，間隔時間比較長。他們研究的平均追蹤時間是 2.2 年（最多追蹤 3.4 年）；對象是 608 名女大學生，平均年齡 20 ±3 歲；其中 57% 是白種人、13% 是西班牙裔、12% 是非洲裔、18% 是其他族裔。
增加 HPV 感染的危險因子
研究結果發現，包括研究前已經有感染 HPV 的 26% 人，在三年研究期間內共有 60% 的人感染過 HPV，每年的平均感染率是 14%。
會增加 HPV 感染的危險因子有：性交年齡低、種族 (西班牙裔和非洲裔)、陰戶性交頻繁、陰戶性交對象多（如北港香爐眾人插）、肛交（全方位親蜜關係）、性交對象曾有過多個性伴侶、性交對象不在學、喝酒等（表三）。
表三：各項危險因子增加HPV感染風險的比率
性交年齡 每低一歲
HPV 感染風險 增加 10%
種族 白種人、亞裔和其他族裔 西班牙裔 非洲裔
HPV 感染風險 對照組 增加 110% 增加 340%
每週陰戶性交次數 < 2-6次 ≧ 2-6次
HPV 感染風險 對照組 增加 50%
過去6個月內陰戶性交對象人數 0-3人 ≧4人
HPV 感染風險 對照組 增加 260%
過去 7-12 個月內陰戶性交對象人數 0 人 1 人 2-3 人 ≧ 4 人
HPV 感染風險 對照組 增加 70% 增加 200% 增加 320%
肛交 無 有
HPV 感染風險 對照組 增加 60%
主要性交對象曾有過的性伴侶人數 1人 2-5 人 ≧ 6 人
HPV 感染風險 對照組 增加 480% 增加 910%
主要性交對象目前在學狀況 在學 不在學
HPV 感染風險 對照組 增加 67%
每月喝酒次數 < 1 次 1-3 次 ≧ 4 次
HPV 感染風險 對照組 增加 30% 增加 100%
一般而言，首次性交年齡低於 18 歲會增加子宮頸癌的風險，這是因為年齡低子宮頸的細胞較不成熟，而較不成熟的細胞較容易被 HPV 侵害變成癌症發生前的不正常細胞。所以頒發處女貞節牌坊理論上似可降低子宮頸癌的風險。
另外，從表三我們可以看到，過去 7-12 個月內陰戶性交會比過去 6 個月內陰戶性交的感染風險高，這可能和 HPV 在子宮頸陰道細胞的複製需要較長時間有關；簡單的說，也就是 HPV 潛伏期較長，所以感染後不會馬上顯現。
已知的 HPV 約有 70 種，其中與生殖器官有關的 HPV 有 35 種，其中又以高危險型 HPV (16、18、26、31、33、35、45、51、52、56、58、59、68、73 和 W123B 型) 和子宮頸癌的關聯最強，尤其是 HPV-16 和 HPV-18，這兩型也同時是最易感染和感染期最長的。
這研究還發現這些女大學生的 HPV 平均感染期是 8 個月（介於 7-10 個月）。會增加持續感染 HPV 至少 6 個月的危險因子有：年紀較大、感染多型 HPV、感染高危險型 HPV、和持續感染。
年齡每增加一歲，風險增加 10%；這也說明了為什麼子宮頸癌多發生在 35 歲以上。
在 6 個月前有感染高危險型 HPV，風險增加 50%。
在 6 個月前有感染多型 HPV，風險增加 310%。
和在 6 個月前新感染 HPV 比較，在 6 個月前已感染 HPV 6 個月和感染超過 6 個月，風險各增加 130% 和 210%。
另外，至少感染 HPV 6 個月，特別是持續感染高危險型 HPV，會增加 HPV 持續感染進一步發展成鱗狀上皮內病灶 (SIL)。
和在 6 個月內沒感染 HPV 比較，至少感染 HPV 6 個月，風險增加 1990%。
其中，如果感染的是不同型的 HPV，風險增加 1370%；其中目前感染的是非高危險型 HPV，風險增加 860%；而目前感染的是高危險型 HPV，則風險更增加高達 2120%。
如果感染的是同一型的 HPV，風險又增加更多 -- 高達 2450%；其中非高危險型 HPV，風險增加 2450%；而高危險型 HPV，則風險更增加高達 3620%。
不是香爐也要燒香祈福
看到這裡，我們應該知道不管是不是國色天香，即使不是香爐也要燒香祈福，因為如果性交對象像比爾般風流曾有多個性伴侶、或與性交對象熱烈的發生全方位親蜜關係 (包括肛交)、或性交頻繁，都可能像希拉蕊般不幸的罹患子宮頸癌！
此外，不久前逝世的美國 NBA 籃球超級明星張伯倫曾指出他一生中曾和二萬名女性發生過性關係，這個記錄即使風流如希拉蕊的比爾都望塵莫及的變成乖乖男了。不過，萬一不幸曾有過性交對象是像張伯倫般的超級明星，那千萬要小心了，即使在光天化日之下，恐怕子宮頸癌也非得要找你去約會！
子宮頸癌疫苗
由於 HPV 感染是導致子宮頸癌的主角，針對抵抗 HPV 的子宮頸癌疫苗目前正在美國、歐洲和澳洲如火如荼的發展中。目前研發中的是對抗高危險型 HPV-16 的疫苗。HPV-16 的 E6 和 E7 蛋白質是 HPV-16 的主要致腫瘤基因。用 E7 所發展出來的 HPV-16 疫苗已完成階段 I （安全性）和階段 II（對少數病人的療效）的研究。
HPV-16 疫苗除了可發展成預防性疫苗外，也可發展成治療性疫苗，用於治療已罹患子宮頸癌的病人。荷蘭淚燈 (Leiden) 大學的凡追耳 (WJ van Driel) 等人在 1999 年歐洲癌症期刊 (Eur J Cancer) 的一項 HPV-16 E7 疫苗的階段 I 和階段 II 研究，就是對 19 名子宮頸癌傳統療法治療無效的末期病人研究。結果在安全性方面，沒發現有副作用。在療效方面，有二名病人在疫苗治療後一年病情仍維持穩定；15 人病情惡化，其中一人病情惡化死亡；兩人在化學療法後再用疫苗治療，結果腫瘤變小、病情改善。此外，還發現在 19 人中有 11 人在治療前後的淋巴細胞數很低，顯示這些末期病人的免疫力已被疾病變的很低弱。
這個研究顯示 HPV-16 E7 疫苗即使對末期病人都有效用，所以對病情較不嚴重及免疫力較不低弱的病人的治療研究，是十分令人振奮的。
HPV 魔鬼終結者
除了 HPV 16 子宮頸癌疫苗外，在 1999 年的抗菌物和化學療法期刊 (Antimicrob Agents Chemother)，賓州州立大學的豪偉特 (MK Howett) 等人不小心發現一項空前的重大意外。他們不小心在試管和動物研究發現十二烷基硫酸鈉 (SDS，sodium dodecyl sulfate) 不僅是 HPV 的魔鬼終結者，而且也是愛滋病毒 (HIV-I) 的魔鬼終結者。SDS 是一種界面活性劑，是牙膏和洗髮精的成分之一，不僅安全，而且還很便宜。美國國家健康研究院 (NIH) 對這項發現十分興奮，迫不及待的要找阿諾來拍這個魔鬼終結者的續集 -- 在人體身上做臨床研究。所以不要「性急」，等這個魔鬼終結者續集拍完後，只要在性交前在陰道塗抹或插入 SDS 膠劑或軟膏，就可以放心辦事，不必再擔心感染 HPV 或愛滋病毒 (HIV-I) 了。所以再強調一次，想放心辦事的人，可千萬不要「性急」噢！
葉酸缺乏會增加子宮頸癌風險
當學姊看到秀色可餐的新生蜜雪兒到長春藤名校留學也不禁垂涎三尺時，便一語道出同學會的戰國時代即將來臨。果然各路英雄們頭破血流的爭相追逐蜜雪兒。然而，天秤座的蜜雪兒也不是個省油的燈，不僅同時腳踏許多船，還與他們發生親蜜關係。自古紅顏多薄命，二、三十年後當蜜雪兒已經人老珠黃、不再青春美麗時，卻不幸地罹患子宮頸癌，痛苦孤獨的一人承受青春美麗時的放蕩無知。
在 1992 年著名的美國醫學學會期刊 (JAMA)，阿拉巴馬大學伯明罕分校的小巴特我思 (CE Butterworth, Jr) 等人的一項長期控制研究，從 726 人選出 294 人研究組與 170 人控制組，平均年齡 25 歲。在研究組中有 198 人 (67%) 屬於 CIN I，76 人 (26%) 屬於 CIN II，和 20 人 (7%) 屬於最嚴重的 CIN III。
研究結果除了顯示感染 HPV-16、首次性交年齡低、性交對象多、曾生育過、抽煙、和吃口服避孕藥等危險因子會增加子宮頸扁平上皮異常增厚的風險外（表四），最重要的發現是紅血球的葉酸濃度等於或低於 660 nmol/L 會增加危險因子增加子宮頸扁平上皮異常增厚的風險，尤其是對有感染 HPV-16 的人。
表四：調整所有其他危險因子後，各項危險因子增加子宮頸扁平上皮異常增厚的風險比率
HPV-16 感染狀況 沒感染 有感染
子宮頸扁平上皮異常增厚風險 對照組 增加 180%
生育染狀況 沒生育過 曾生育過
子宮頸扁平上皮異常增厚風險 對照組 增加 130%
首次性交年齡 > 17 歲 16-17 歲 < 16 歲
子宮頸扁平上皮異常增厚風險 對照組 增加 10% 增加 40%
性交對象人數 1 人 2-4 人 > 4 人
子宮頸扁平上皮異常增厚風險 對照組 增加 80% 增加 110%
每天抽煙數量 不抽煙 1-19 根 ≧ 20 根
子宮頸扁平上皮異常增厚風險 對照組 增加 70% 增加 80%
口服避孕葯使用狀況 從不吃 過去吃 現在吃
子宮頸扁平上皮異常增厚風險 對照組 增加 30% 增加 160%
他們發現感染 HPV-16 和增加子宮頸扁平上皮異常增厚風險的關聯最強，而對有感染HPV-16 的人，紅血球的葉酸濃度等於或低於 660 nmol/L 比高於 660 nmol/L 的罹患風險增加 400%。
這個發現是在流行病學研究的首次發現，也是個重要的發現。後來其他人的研究也陸續証實這個發現。例如在 1997 年歐洲婦科腫瘤學期刊 (Eur J Gynaecol Oncol)，波蘭陸柏林 (Lublin) 醫學院的卡挖斯牛斯卡 (A Kwasniewska) 等人的另一項對 324 名 CIN 病人和 228 名正常者的對照研究，也顯示感染 HPV 的 CIN 病人的葉酸濃度較低。
為何葉酸缺乏會增加風險？
為何葉酸缺乏會增加子宮頸扁平上皮異常增厚的風險？這和葉酸缺乏所造成的 DNA 甲基化降低不足有關。因為甲基不僅對 DNA 合成和修護很重要，對基因表現和基因調節更是非常重要；而體內生化反應的甲基供應廠是 SAM (S-腺甘甲硫胺酸)，SAM 的甲基是由甲硫胺酸（methionine）所提供，而甲硫胺酸的甲基則需仰賴葉酸供給。所以葉酸缺乏會經由這個生物鏈使 DNA 的甲基化降低不足。在 1998 年癌症、流行病學、生物標記和預防期刊 (Cancer Epidemiol Biomarkers Prev)，亞利桑那大學的佛樂 (BM Fowler) 等人的一項對 83 名子宮頸抹片異常、平均 29.8 ± 9.6 歲病人的研究，也再次証實這點。
根據一些研究顯示，葉酸缺乏本身並不會導致子宮頸癌，而是葉酸缺乏會使細胞變成較容易被致癌因子侵害，尤其是在病發初期。所以一些研究都發現，即使每天吃大量的葉酸還是沒辦法改善。例如小巴特我思 (CE Butterworth, Jr) 等人在 1992 年美國婦產科期刊 (Am J Obstet Gynecol) 的一項對 235 名 CIN I 和 CIN II 病人的隨機、雙盲、對照控制的研究，研究組每天吃 10 mg 葉酸 6 個月，還是沒辦法改善已經存在的子宮頸扁平上皮異常增厚。這可以將葉酸想像成保險套，使用保險套就可以預防避免感染性病；但一旦已感染性病，用再多的保險套也沒辦法使性病痊愈。
這也告訴了我們未雨綢繆的重要性，否則當生米已煮成熟飯時，是沒有辦法再讓熟飯變回生米的。所以不想和子宮頸癌約會的人，除了定期做子宮頸抹片檢查外，平時還要注意攝取足夠的葉酸（每天至少 0.4-0.8 mg）。
合成的葉酸比較好
其實每天攝取足夠的葉酸是十分重要，因為許多研究証實葉酸還和降低胎兒神經管缺陷（如裂脊柱和無腦症）、胎兒先天性心臟缺陷、體重不足/早產兒、唐氏症、喝酒女性的乳癌、停經後女性的乳癌、結腸息肉、結腸癌、心血管疾病和中風等的風險有關聯。
另外，值得注意的是，天然葉酸的人體可用性約只有合成補充品的一半，這是由於天然葉酸可高達 90% 是大分子聚合物，但人體的小腸卻不能吸收，必需要用酉每將其切成像合成葉酸補充品的單一葉酸小分子，才能被小腸吸收。
那些養分缺乏和子宮頸癌有關？
除了葉酸外，過去 20 年來一些流行病學的研究也顯示維他命 A、維他命 C、維他命 E (a-生育酚)、胡蘿蔔素家族（如 b-胡蘿蔔素、蕃茄紅素）、及硒 (selenium) 等抗氧化劑養分的缺乏和增加子宮頸癌風險有關聯。
例如在 1990 年流行病學期刊 (Epidemiology)，猶他大學的死拉特累 (ML Slatery) 等人的一項對 266 名子宮頸癌病人和 408 名正常者的對照研究，發現調整去除年齡、教育程度和抽煙等干擾因子後，維他命 A、維他命 C、維他命 E、b-胡蘿蔔素、和硒養分等在飲食的攝取量最高的比最低的各降低子宮頸癌風險 29%、45%、40%、18%、和 30%。
在 1998 年營養與癌症期刊 (Nutr Cancer)，賓州大學的康特斯基 (PA Kantesky) 等人的一項對 32 名 CIN I-CIN III 病人和 113 名正常者的對照研究，發現調整去除多項干擾因子後，蕃茄紅素和維他命 A 在飲食的攝取量最高的比最低的各降低 CIN 風險 68% 和 76%。
在 1998 年國際癌症期刊 (Int J Cancer)，亞伯愛因斯坦醫學院的何 (GYF Ho) 等人的一項對 378 名 CIN 病人和 366 名正常者的對照研究，顯示血槳的維他命 C 濃度大於或等於 0.803 mg/dl 可降低 CIN 風險 54%。此外，他們還顯示血槳的維他命 E 濃度高可降低 CIN 的風險 85% 及感染 HPV-16、感染多種 HPV、和感染 HPV 的病毒量高各會增加 CIN 風險 61.49 倍、20.06 倍、和 12.08 倍。
在 1997 年營養與癌症期刊 (Nutr Cancer)，波蘭陸柏林 (Lublin) 醫學院的卡挖斯牛斯卡 (A Kwasniewska) 等人的一項對 324 名 CIN 病人和 228 名正常者的對照研究，顯示血清的維他命 E 濃度低於 7.95 mumol/l 會增加子宮頸扁平上皮異常增厚的風險 4 倍。
另外，值得注意的是，g-生育酚 (g-tocopherol) 也是存在天然維他命 E 中的一種抗氧化劑，不過血漿的 g-生育酚濃度較高卻反而被顯示和增加子宮頸癌有關。美國國家癌症研究院的波替恤們 (N Potischman) 等人在 1991 年美國流行病學期刊 (Am J Epidemiology) 的一項研究、亞伯愛因斯坦醫學院的怕冷 (PR Palan) 等人在 1996 年臨床癌症研究期刊 (Clin Cancer Res) 的一項研究、和亞利桑那大學的彭 (YM Peng) 等人在 1998 年癌症、流行病學、生物標記和預防期刊(Cancer Epidemiol Biomarkers Prev) 的一項研究曾重覆顯示有 CIN 者的血漿 g-生育酚濃度反而較高。
口服補充養分沒發現可改善病情
雖然流行病學的研究顯示這些養分的缺乏和增加子宮頸癌有關聯，不過一些隨機、雙盲、對照控制的研究卻沒發現口服補充這些養分可改善病情。
例如在 1997 年婦科腫瘤學期刊 (Gynecol Oncol)，亞伯愛因斯坦醫學院的亂泥 (SL Romney) 等人的一項對 69 名 CIN 病人的隨機、雙盲、對照控制的研究，發現吃 b-胡蘿蔔素 3 個月、追蹤 9 個月後，沒有改善 CIN 的效用。
雪梨大學的馬克拉斯 (D Mackerras) 等人在 1999 年英國癌症期刊 (Br J Cancer) 的一項對 141 名 CIN I 病人的隨機、雙盲、對照控制的研究，分成每天吃 30 mg b-胡蘿蔔素、500 mg 維他命 C、30 mg b-胡蘿蔔素加 500 mg 維他命 C、及安慰劑等四組。經過約二年的追蹤，發現 b-胡蘿蔔素或維他命 C 雖然都可以增加 CIN 復原成正常的比率，但卻沒有統計上的重要意義，也就是說沒有效用。不過，他們卻發現 b-胡蘿蔔素加維他命 C 有降低彼此功效的作用，而且是有統計上的重要意義。b-胡蘿蔔素加維他命 C 組有 7 人由 CIN I 惡化到 CIN II，而其他三組總共卻只有 3 人由 CIN I 惡化到 CIN II。
維他命 A 酸陰道栓劑可改善病情
口服補充這些養分不可改善病情的因素很複雜，其中一個因素可能是運送的途徑，因為口服補充除了部分養分會被代謝或破壞外，也無法有效的將養分運送到需要的地方。窮則變，變則通，用陰道栓劑直接將養分或藥物送到子宮頸是否可通呢？
在享受即將到來的精彩高潮之前，先要知道美國 FDA 將申請研究新藥 (IND) 上市分成三個階段：階段 I (Phase I) 是在人數較少的健康人體測試安全性和反應副作用。階段 II (Phase II) 是在人數較少的病人做藥效研究。階段 III (Phase III) 是在人數足夠多的病人做藥效研究。此外，統計顯示，除了運氣外，1990 年代在美國研發一個新藥上市的平均時間是 15 年，平均經費是 3.59 億美元。
在 1982 年美國婦產科期刊 (Am J Obstet Gynecol) 的一項研究，亞利桑那大學的蛇位特 (EA Surwit) 等人對維他命 A 酸（all-trans-retinoic acid，全對位-視黃 A 酸）陰道栓劑做階段 I 和階段 II 的研究。這個陰道栓劑是將維他命 A 酸放在含有膠質棉的子宮頸帽的膠質棉上。18 名 CIN II 和 CIN III 病人連續使用這個陰道栓劑四天。四週後發現其中有 6 人 (33%) 改善病情，這 6 人中有 2 人則完全改善。此外，其中 10 人 (55%) 有顯著的陰道毒性反應，不過和維他命 A 酸的濃度或子宮頸帽無關。
到了 1994 年，亞利桑那大學同一研究小組的小沒事啃詩 (FL Meyskens, Jr) 等人在國家癌症研究院期刊 (J Natl Cancer Ins) 才再發表這個維他命 A 酸陰道栓劑的階段 III 研究。他們對 131 名 CIN II 和 130 名 CIN III 病人做隨機、雙盲、安慰劑對照控制的研究，研究組用的膠質棉子宮頸帽含有 1 ml 0.372% 維他命 A 酸。連續使用這個陰道栓劑四天後，在第三和第六個月時再各使用二天；總共在六個月使用這個陰道栓劑六天。結果發現 CIN II 病情改善的人，在安慰劑組有 27%，而維他命 A 酸組則有 43%，所以維他命 A 酸比安慰劑增加 CIN II 病情改善 59%。至於對嚴重的 CIN III 病情改善，兩組則沒有顯著的差異。另外，還發現維他命 A 酸組有較多的陰道和陰戶副作用；不過，這副作用是輕微和可逆的。所以這個研究的精彩高潮，顯示短期使用維他命 A 酸陰道栓劑就可以改善 CIN II 的病情，而且副作用是可以接受的。
大陸的維他命 A 醯胺 II 陰道栓劑
北京中國醫學研究院的癌症研究院的陳 (RD Chen) 等人用維他命 A 醯胺 II（RII，retinamide II，視黃醯胺 II） 陰道栓劑對子宮頸癌的研究也有令人刮目相看的精彩高潮。他們在 1987、1993 和 1994 年在國內的中華中流雜誌 (Chung Hua Chung Liu Tsa Chih) 表演一系列這方面的高潮後，在 1997 年他們更把這些高潮搬上國際舞台在細胞生物學期刊增刊 (J Cell Biochem Suppl) 表演。
在國際舞台上，他們表演的第一個高潮是對 27 名 CIN I-CIN III 病人，每天使用 10 mg RII陰道栓劑 60 天。結果發現共有 96.29% 病人有改善病情的反應，完全有改善病情的反應則共有 88.89%。至於副作用，一般而言是輕微的，例如在子宮頸和陰道的刺激副作用都是可以接受的。
接著表演的第二個高潮是個隨機、雙盲、安慰劑對照控制的研究，治療組每天使用 RII 陰道栓劑 50 天。結果發現治療組共有 68.76% 病人的子宮頸上皮異常增生病灶消失，整體有效比率為 74.29%。這個有效比率和用雷射或電烙治療的有效比率相當，但比傳統的抗炎藥物好。
至於第三個高潮好戲還正在子宮頸癌盛行率高的山西拍攝，預計二年後上演。談到這裡，台灣在子宮頸癌的研究似乎還在性冷感或陽萎狀況，都沒有高潮可言，更不用說令人刮目相看的精彩高潮。台灣似乎要多吃威而鋼加加油了！
CIN 的手術療法
除了上述的陰道栓劑外，子宮頸上皮內贅瘤 (CIN) 的手術療法有：
錐形切除法 (conization)：手術除去子宮頸組織的錐形異常細胞。
冷凍療法 (cryotherapy)：用冷凍方法殺死異常細胞。
雷射手術 (laser vaporization)：用雷射殺死異常細胞。
電圈切除術 (LEEP、loop electrosurgical excision procedure)：用通電後就好像手術刀般的電圈切除異常細胞。
電烙手術 (diathermy cautery)：用導電產生的熱殺死異常細胞。
子宮切除手術 (hysterectomy)：住院動手術切除感染的部位、子宮頸、和子宮；較少用。
CIN 手術療法的優缺點
其中冷凍療法、雷射手術、和電圈切除術是在美國最常用的方法，不需住院。這三種療法到底那一種較好還有爭議，不過都有其支持者。安全、效用和費用是爭議的主要考量。
冷凍療法和雷射手術都可將殺死的病毒剝落留在子宮頸而可誘發增強對這病毒的免疫反應。也就是說，這兩種療法治療後對被殺死的這種病毒具有免疫力，以後不會再感染同樣的病毒；而電圈切除術則沒這種優點。不過缺點是：死病毒剝落留在子宮頸的細胞將產生不能拿來做組織學檢驗的子宮頸組織標本，及可能會剝落一個沒檢測到的在位腺癌或具侵略性的小癌細胞 -- 研究顯示，電圈切除術所切除的標本中最多可有 2-3% 的這些小癌細胞。
支持冷凍療法者強調冷凍療法的其他優點為：可靠性高、使用容易、併發症的比率低、和費用低。不過，冷凍療法的缺點是：不容易依照病灶大小做調整。雷射手術的缺點是：費用較貴、比其他兩種療法需要更多的訓練和技術、及可能較有安全的顧慮（例如不小心傷到眼睛或灼傷）。電圈切除術的缺點則是：費用高、和可能不小心切除過多的子宮頸基質。
三種手術療法的效益相似
這三種療法的效用和副作用有什麼差異嗎？在 1998 年婦產科期刊 (Obstet Gynecol)，德州大學安德生 (MD Anderson) 癌症中心的蜜球 (MF Mitchell) 等人的一隨機研究提供了最新的答案。他們對 390 名至少 18 歲、有子宮頸鱗狀上皮病灶 (SIL) 的病人研究；其中 CIN I、CIN II、和 CIN III 各有 123 人、124 人、和 143 人。所有病人中，疾病侵襲到子宮頸內腺窩的有超過 32%，疾病侵襲子宮頸的總面積等於或小於 1/3 的有 75%。隨機將這些病人分成冷凍療法、雷射手術、和電圈切除術等三組治療，各有 139 人、121 人、和 130 人。治療後平均追蹤 16 個月（介於 6-37 個月）。
結果顯示這三種療法都是有效的療法，而且失敗率和併發症也相近，沒有統計上的重要差異。冷凍療法、雷射手術、和電圈刀切除術的失敗率各為 24%、17%、和 16%。失敗率的定義是疾病持續（治療後 6 個月內仍有疾病）、疾病復發（治療後超過 6 個月仍有疾病）、或疾病持續加疾病復發。失敗率中最主要的差異是疾病復發，冷凍療法較高，有 19%；而雷射手術和電圈切除術則都只有 13%。
併發症中最主要的差異是電圈切除術治療後的流血風險較高，有 4.6%；而冷凍療法和雷射手術則各只有 2.3% 和 0%。至於併發症中的子宮狹窄和感染，這三種療法都各低於 1.5% 和 1.0 %。
不管那一種療法，當把病灶大小、病情輕重、病發位置、是否侵襲到子宮頸內腺窩、年齡、HPV 感染狀況、和抽煙史等因子考慮進去，只有病灶大小和疾病持續有關，病灶超過 2/3 子宮頸的總面積會增加疾病持續風險 17.9 倍。而增加疾病復發的風險有：年齡等於或大於 30 歲、感染 HPV 16 或 18 型、和過去治療過，各都是增加疾病復發風險 1.1 倍。
CIN 手術療法對生育力的衝擊
理論上子宮頸上皮內贅瘤 (CIN) 的手術療法可能損害生育力的途徑有四個：子宮頸狹窄、子宮頸黏液分泌減少、子宮頸無能、或治療後感染所誘發的管疤。加州大學洛杉磯分校的芒汁(FJ Montz) 在 1996 年美國婦產科期刊 (Am J Obstet Gynecol) 的一項研究，研究冷凍療法、雷射手術、電圈切除術、錐形切除法、和電烙手術對生育力的衝擊。
結果顯示只有錐形切除法會增加在懷孕 3-6 個月間的流產、早產、和低出生體重的風險外，其他四種療法對生育力都沒衝擊。這些風險的增加和手術除去子宮頸組織的椎形量及頭尾長度有關。錐形切除法除去的子宮頸組織較大；而冷凍療法、雷射手術、和電圈刀切除術除去的子宮頸組織小，所以這三種主要療法對生育力沒不良作用。
侵略性子宮頸的療法
當子宮頸上皮內贅瘤 (CIN) 惡化成侵略性子宮頸癌時，治療方法有：手術、放射療法、和化學療法。手術被認為對年輕女性是最好的選擇，因為手術通常可以保留住一個或兩個卵巢。只有在子宮頸癌侵略基質的深度小於 3 mm (公釐) 時，簡單的子宮切除手術（切除掉感染的部位、子宮頸、和子宮）是典型的選擇。當侵略的深度大於 3 mm 及骨盆壁沒有腫瘤時，根除式子宮切除手術（切除掉子宮頸、子宮、部分陰道、和在那區域的淋巴節）是標準的療法。
和任何手術一樣，子宮切除手術有流血和感染的風險，極少數甚至還有死亡的風險。一般而言，健康狀況最好的人，手術後的併發症風險最低。子宮切除手術可能有很低的風險會導致排尿或排便的問題。子宮切除手術可能損害膀胱的神經，而使膀胱的尿液滿時感覺不到；這時就要養成定時排尿的習慣。同樣的，手術可能損害腸的神經，而導致便秘；這時就要特別注意攝取足夠的纖維。所以，手術後攝取足夠的纖維至少是一種防止便秘的保養。子宮切除手術也可能有很低的風險會再復發，或需要再進行放射治療。
子宮切除手術後的性生活
大部分子宮切除手術後的女性對整體生活都還滿意。至於手術後的性生活，雖然陰道會稍微變短，但還是可以有正常的性生活。大部分手術後的女性覺得性生活正常。
在 1999 年 11 月 24 日的美國醫學學會期刊 (JAMA)，巴爾的摩馬里蘭大學的羅茲等人發表一項子宮切除手術對性生活衝擊的最新研究。他們對 1,101 名 35-49 歲病人（不全是因為子宮頸的疾病），在手術前及在手術後二年內每半年問卷調查研究上一個月的性生活狀況。結果顯示手術後的性生活滿意度反而比手術前好（表五）。這與手術前的憂鬱有關。同時，手術後除了除去疾病的痛苦折磨外，也不必再擔憂是否會懷孕的問題，因而更能享受性生活。
表五：子宮切除手術對性生活的衝擊
性生活狀況 手術前一個月 手術後一年 手術後二年
有性交 70.5% 77.6% 76.7%
性交感覺不快 18.6% 4.3% 3.6%
無性高潮 7.6% 5.2% 4.9%
低性慾 10.4% 6.3% 6.2%
陰道乾 37.3% 46.8% 46.7%
不過，這個研究有一個很大的問題，就是手術後的性滿意度只和手術前一個月的比較，而在手術前一個月除了疾病的痛苦折磨外，還會有手術的心理壓力或憂鬱，這都會明顯破壞性生活滿意度。所以在詮釋這項研究時，要特別注意子宮切除手術後只是會比手術前一個月的性生活滿意度好，而不是子宮切除後性生活滿意度就會比較好。
放射療法
放射療法是較嚴重子宮頸癌的標準療法，是用高能量的輻射殺死癌細胞以縮小腫瘤 -- 輻射可侵襲癌細胞的 DNA 使癌細胞無法繁殖。典型的放射療法是用外在的輻射照五週，每週照五天。第二階段的放射療法通常需要在子宮手術移植輻射片，通常輻射的劑量是兩天或更久，需要住院。也有較新的移植輻射片是一週的高劑量，不需住院，一週後再回醫院。至於這種高劑量輻射片移植是否和傳統的移植一樣有效，目前下定論可能還太早。
放射療法可能會引起難熬的副作用，不過不是每個人都會有。短期的副作用包括疲倦、腹瀉、直腸刺激。較少發生的還有膀胱刺激。因為放射療法會侵害到卵巢，所以停經前女性會喪失月經變成停經後女性。放射療法也可導致陰道變窄、變短、和乾燥 -- 性交前需要用潤滑劑。至於長期的副作用則較少，例如直腸和排便方面的問題 -- 這可藉由飲食多攝取纖維改善；骨骼較易骨折，尤其是年紀較大者；輻射本身也可能導致另一種癌症，如骨癌。不過往好處看，放射療法的成效通常在第二週就可以看到腫瘤變小，而且流血也較少。
化學療法
化學療法是用藥物殺死癌細胞。不過化學療法的藥物毒性通常也較強，所導致的副作用通常在子宮頸癌的治療也變成另一場戰爭（化學療法的副作用請見後段順鉑 cisplatin）。化學療法加放射療法在最新的研究有令人振奮的結果，顯示是治療子宮頸癌的利器。
最新重大突破 -- 化學療法加放射療法
即使在子宮頸抹片檢驗發達的美國，1998 年還是有約 14,000 名侵略性子宮頸癌新病例，其中有約一半發現時已是局部嚴重期子宮頸癌 (IIB 至 IVA 期，表二)；更不幸的是，其中有約 5,000 人無法避免死亡。那是因為自 1950 年代的放射療法降臨至今，子宮頸癌療法仍沒有重要的進展，至今放射療法仍是嚴重期子宮頸癌的標準與最後療法，但其治療後五年的平均總存活率只有約 65%，而且存活率差距很大 -- 介於 15-80%。
雖然一直有不少改善放射療法的嘗試，但都沒有成功。因此，組合性療法便成為另一嘗試方向，尤其是同時使用放射療法和化學療法，因為理論上這兩種療法除具有相乘的作用 -- 除了可以增強殺死癌腫瘤細胞的效能外，化學療法還可抑制接受放射療法後癌腫瘤細胞的增殖。
果然，最近五個重要的大規模隨機對照組控制的研究，同時使用化學療法和放射療法，確實獲得重大的突破進展，使得美國國家癌症研究院 (NCI) 在 1999 年 2 月 22 日做了一個非常罕見的臨床宣布，建議「對需要用放射療法治療子宮頸癌的婦女，應強烈考慮同時使用以順鉑 (cisplatin，圖二) 為基礎的化學療法」。
表六：五個子宮頸癌重大突破的研究結果
子宮頸癌期 控制組 比較組 比較組比控制組減少總死亡相對風險
1 IB2 放射療法 (186 人，三年存活率 74%) 放射療法加順鉑化學療法 (186 人，三年存活率 83%) 46%
2 IB、III 或 IVA 放射療法加羥基尿素 (hydroxyurea) 化學療法 (177 人，二年無癌症復發存活率 47%) 放射療法加順鉑化學療法 (176 人，二年無癌症復發存活率 67%) 39%
放射療法加順鉑、氟尿嘧啶 (fluoro-uracil) 和羥基尿素三重化學療法 (173 人，二年無癌症復發存活率 64%) 42%
3 IB 到 IVA 放射療法 (193 人，五年存活率 58%、無癌症復發存活率 40%) 放射療法加順鉑和氟尿嘧啶化學療法 (193 人，五年存活率 73%、無癌症復發存活率 67%) 48%
4 IB或IIA 放射療法 (115 人，四年存活率 63%) 放射療法加順鉑和氟尿嘧啶化學療法 (126 人，四年存活率 81%) 50%
5 IIB到IVA 放射療法加羥基尿素 (hydroxyurea) 化學療法 放射療法加順鉑和氟尿嘧啶化
黃頂立 DEENG-LIH HUANG, Ph.D.
美國哥倫比亞大學生物有機化學博士
E-mail: dh459@columbia.edu
(電腦字數統計：中文字 15,739，英數字 1,010；有 3 個圖和 6 個表)
子宮頸癌 -- 台灣女性癌症頭號殺手
台灣衛生署在 1999 年 11 月 23 日公布「民國 85 年癌症登記報告」，顯示子宮頸癌不僅是女性發生率第一高的癌症，而且也是所有男女性發生率第一高的癌症，每十萬人口有 40.90 人罹患，遠高於男性發生率第一高的癌症 -- 肝及肝內膽管癌症 -- 的每十萬人口有 35.90 人罹患。而且台灣女性子宮頸癌的發生率還比其他國家高。此外，台灣癌症基金會 1999 防癌白皮書也指出，15 年來子宮頸癌一直是台灣女性發生率最高的癌症。
子宮頸癌在較不開發的地區都是女性發生率第一高的癌症。所以，除了台灣外，在亞洲、非洲、和南美洲，子宮頸癌都是女性發生率第一高的癌症。在全世界子宮頸癌則是女性發生率第二高的癌症，佔所有癌症的 11.6%。
在美國，子宮頸癌是排名第三高的婦科癌症、和排名第八高的所有女性癌症。子宮頸癌通常發生在 35-55 歲。雖然罹患子宮頸癌的平均年齡約是 50 歲，但也可能在 20 歲就罹患。此外，也可能在懷孕期間罹患，大約有 1% 的所有子宮頸癌是發生在剛懷孕或已懷孕一段時間的女性。
CIN -- 子宮頸癌的前身物
子宮頸扁平上皮異常增厚 (cervical dysplasia) 也稱為子宮頸上皮內贅瘤 (CIN, cervical intraepithelial neoplasia) 或鱗狀上皮內病灶 (SIL, squamous intraepithelial lesion)，是子宮頸癌的前身物，要經過數年後才會發展成侵略性的子宮頸癌。CIN 分成 CIN I、CIN II 和 CIN III 等三級，各是代表子宮頸扁平上皮異常增厚的程度是輕微、中度和嚴重。其中，CIN III 除了嚴重子宮頸扁平上皮異常增厚外，也包括在子宮頸表皮還沒深入組織的癌 (CIS, carcinoma-in-situ)。
CIN 通常是沒有徵候的，通常是從子宮頸抹片檢查不正常時發現。CIN 只要早發現早治療，理論上是 100% 可以治癒的。其實早發現早治療也是使美國的子宮頸癌由排名第二高的所有女性癌症降為第八高的主要原因。
CIN 復原成正常的比率是愈輕微的 CIN 愈高，而惡化的比率則是愈嚴重的 CIN 愈高。在 1986 年婦產科期刊 (Obstet Gynecol)，納西歐 (K Nasiell) 等人一項對 555 名 CIN I 病人的研究，顯示在 39 個月的追蹤期間，由 CIN I 復原成正常的比率有 62%，而惡化成 CIN III 的比率則有 16%，剩下的 22% 則是持續維持 CIN I。在 1983 年同一期刊，納西歐等人的另一項對 894 名 CIN II 病人的研究，顯示由 CIN II 復原成正常的比率有 54%，而惡化成 CIN III 的比率則有 30%。至於對 CIN III 的病人，復原的機率較低，而惡化成侵略性癌細胞的機率則較高。
子宮頸抹片檢查寫真集
子宮頸抹片檢查之父是巴潘尼克勞 (George Nicolas Papanicolaou)，他和磋特 (HF Traut)發表這個檢查在 1941 年的美國婦產科期刊 (Am J Obstet Gynecol)，所以子宮頸抹片檢查就用他的名字命名 -- 英文叫 Papanicolaou test 或簡稱為 Pap test（較常用）。在 1947 年同一期刊，亞爾 (JE Ayre) 提出用木匙可以直接由子宮頸搜集到細胞樣本做檢查。這種木匙後來也以他的名字命名，叫亞爾匙 (Ayre spetula)。
子宮頸抹片檢查是女性的一大救星，推出半個世紀以來已降低了約 70% 的子宮頸癌死亡率。不過，很多人卻無緣見這個偉大救星的盧山真面目。所以在這個寶典裡，我們特別拍了一系列這個偉大救星的寫真集如下供瞻仰（圖一）：
1. 首先用陰道開大鏡將陰道撐開。
2. 用亞爾匙或其他棒條在子宮頸抹擦搜集細胞；另外，用子宮頸內刷可幫助取得適當的子宮頸道的細胞，尤其是對特定族群，例如停經後女性。
3. 將搜集到的細胞立即均勻的塗抹到抹片上，
4. 並迅速噴上細胞固定劑「固定」，以避免在空氣中乾燥可能產生的變化。
5. 然後送給檢驗人員用顯微鏡檢查。
圖一：子宮頸抹片檢查寫真集。© Copyright 1999 DEENG-LIH HUANG.
(1) 首先用陰道開大鏡將陰道撐開。(2) 用亞爾匙 (A) 或其他棒條在子宮頸抹擦搜集細胞；另外，用子宮頸內刷 (B) 可幫助取得適當的子宮頸道的細胞，尤其是對特定族群，例如停經後女性。(3) 將搜集到的細胞立即均勻的塗抹到抹片上，(4) 並迅速噴上細胞固定劑「固定」，以避免在空氣中乾燥可能產生的變化。
該從什麼時候開始做子宮頸抹片檢查及多久做一次還有爭議，在美國一般是建議在開始有性生活或 18歲 時。然後至少每三年檢查一次，如果連續三次檢查都正常，則可以考慮選擇間隔較長時間檢查。值得注意的是，差不多一半的子宮頸癌病人是超過十年或從來沒做過子宮頸抹片檢查。所以，有高危險子宮頸癌的病人常常是不做定期子宮頸抹片檢查的人。
雖然超過 90% 的 CIN 可由子宮頸抹片檢查發現，不過有 15-40% 的子宮頸抹片檢查結果卻不可靠（假陰性或假陽性）。所謂假陰性是指將不正常的細胞錯認為正常；而假陽性則是相反的將正常的細胞錯認為不正常。通常假陰性較常發生。
子宮頸抹片檢查的可靠性取決於三個人 -- 病人、醫師及檢驗人員，所以這三者都可能使子宮頸抹片檢查結果有錯誤。例如：
病人在做檢查前 24 小時灌洗陰道或進行性交將不正常的細胞弄走。
醫師沒有將整個子宮頸的細胞搜集到，而遺漏掉不正常的細胞；沒有把搜集到的樣品適當的塗抹到抹片上；或沒有立即正確的將這些細胞噴上細胞固定劑「固定」。
檢驗人員一天要由顯微鏡看超過 70 片抹片，是需要很高度的精神集中，因而可能疲勞沒有把不正常的細胞檢驗出來。
子宮頸抹片檢查新科技
拜著科技的進步，子宮頸抹片檢查的準確性也跟著改善。在 1996 年美國食品葯物管理局 (FDA) 核準通過兩種結合自動顯微鏡和電腦分析的系統 -- AutoPap 300 QC 和 Papnet，來輔助再掃描已被檢驗人員檢驗過的抹片，以降低不正常細胞被遺漏的機率。另外，在 1997 年通過的 ThinPrep 2000 則是一種以液態抹片為基礎的半自動系統。在把子宮頸搜集到的細胞放在抹片之前，ThinPrep 會先過瀘掉非細胞物質。因此可減少檢驗錯誤和取樣的錯誤，例如由子宮頸搜集到的細胞不完整、不具代表性，遺漏掉不正常的細胞。
這三種系統可增加傳統子宮頸抹片檢查的準確性 11-15%（表一）。然而，這三種系統不是免費的午餐，所以也會增加每次子宮頸抹片檢查的平均費用 5-10 美元（以 1996 年標準算）。在 1999 年美國醫學學會期刊 (JAMA)，牛津大學的布朗 (AD Brown) 和史丹福大學的咖伯 (AM Garber) 對這三種系統和傳統的子宮頸抹片檢查做效益評估研究。結果顯示如果每年檢驗一次，這三種系統比傳統的子宮頸抹片檢查可延長子宮頸癌病人 5-7 小時的預期生命，而子宮頸癌病人的醫療費用則每人增加 134-275 美元（以 1996 年標準算）。如果四年檢驗一次，這三種系統比傳統的子宮頸抹片檢查可延長子宮頸癌病人 1.2-1.6 天的預期生命，而醫療費用則每人增加 30-62 美元（以 1996 年標準算）。所以只有在檢驗間隔的年數較長（如三、四年或以上）時，這三種系統才較有經濟與效益。
表一：傳統子宮頸抹片檢查和三種新科技系統的準確性與費用比較
子宮頸抹片檢查檢驗方法 真陽性 真陰性 費用(1996年標準)
傳統子宮頸抹片檢查加 10% 再檢驗 81.6% (介於 72.1-81.6%) 95.8% 75.75 美元
ThinPrep 加 10% 再檢驗 92.6% (介於 88.5-97.0%) 95.8% 85.50 (介於80-90) 美元
傳統子宮頸抹片檢查加 AutoPap 再檢驗 95.4% (介於 87.7-97.0%) 95.4% 80.75 (介於7 8-82) 美元
傳統子宮頸抹片檢查加 Papnet 再檢驗 97.0% (介於 88.9-97.0%) 95.4% 85.75 (介於 81-90) 美元
註：真陽性是指將不正常的細胞檢驗出為不正常，沒錯認為正常；而真陰性是指將正常的細胞檢驗出為正常，沒錯認為不正常。
其實，傳統的子宮頸抹片檢查雖然不是很完美，但卻被認為是經濟又有效的。所以，預防子宮頸癌的最大障礙不在於子宮頸抹片檢查準確度的問題，而是在於沒有做子宮頸抹片檢查。如果子宮頸抹片檢查價格太貴，反而可能妨礙子宮頸抹片檢查的推行，這樣也反而不能預防或降低子宮頸癌。像在比較貧窮的開發中國家或地區，子宮頸癌都是女性發生率第一高的癌症的主要原因之一，就是沒錢做子宮頸抹片檢查。所以，我們應該珍惜今日的台灣有足夠的錢推行子宮頸抹片檢查，同時也不要放棄這項健康福利。
子宮頸癌怎麼分期？
知識就是力量，身為現代人，能擁有愈充足的資訊，也愈能充分掌握自己的健康。子宮頸癌要怎麼分期呢？根據國際婦產科聯合會 (IFGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics)，子宮頸癌期的定義期在表二。
表二：國際婦產科聯合會 (IFGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics) 子宮頸癌期定義
子宮頸癌期 定 義
I 侵略性癌局限於子宮頸。
IA 臨床前的癌腫瘤(癌腫瘤只用顯微鏡檢定出)。
IA1 癌腫瘤侵略基質的深度 ≦ 3 mm (公釐)和寬度≦7 mm。
IA2 癌腫瘤侵略基質的深度 > 3 mm 和 ≦ 5 mm 及寬度 ≦ 7 mm。
IB 侵略性癌局限於子宮頸或臨床前的癌腫瘤大於 IA2 期。
IB1 癌腫瘤臨床病灶直徑 ≦4 cm (公分)。
IB2 癌腫瘤臨床病灶直徑 > 4 cm。
II 癌腫瘤擴張超過子宮頸，但未到骨盆壁；癌腫瘤最多擴張到2/3的陰道，但未到最低的 1/3 陰道。
IIA 癌腫瘤沒明顯的擴張到子宮旁結締組織。
IIB 癌腫瘤有明顯的擴張到子宮旁結締組織。
III 癌腫瘤擴張到骨盆壁或包含最低的 1/3 陰道。
IIIA 癌腫瘤擴張到最低的 1/3 陰道，但沒包含骨盆壁。
IIIB 癌腫瘤擴張到骨盆壁，或腎盂積水或出現腎功能喪失。
IV 癌腫瘤擴張超過骨盆或包含膀胱或直腸。
IVA 癌腫瘤擴張到膀胱或直腸黏膜。
IVB 癌腫瘤擴張到遠處的器官。
不過，這些定義也沒必要去強記，因為凡是書本上找得到的資訊，都不必浪費時間去強記，只要知道如何及從那裡找到這些資訊就好。所以，現在我們這個寶典把這些及其他資訊放在這裡讓各位方便，下回要用時，只要知道從這裡找就對了。
在所有的子宮頸癌中，鱗狀細胞癌 (SCC) 約佔 85-90%，剩餘的則大多是腺癌。子宮頸癌的鱗狀細胞癌通常在相當長的時間只侷限在一定範圍不會轉移，要轉移到遠處通常需要較久的時間。
初期子宮頸癌通常會有不規律的陰道流血，尤其最常在性交後發生。較大或較後期的子宮頸癌陰道可能有腐臭味的分泌物、不正常陰道流血或骨盤痛。此外，閉塞性尿路病、背痛和腳腫都是後期子宮頸癌的症狀。
子宮頸癌的五年存活率隨著癌期嚴重而降低：I 期為 80-90%，II 期為 50-65%，III 期為 25-35%，IV 期為 0-15%。此外，幾乎 80% 的子宮頸癌復發會在二年內發生。
子宮頸癌是性傳染病 HPV 是最常見禍首
在長春藤名校、雖非國色天香的希拉蕊竟能被瀟洒的比爾看上而十分與奮，沒三兩下希拉蕊就半買半送的不敵比爾的花言巧語而與比爾熱烈的發生全方位親蜜關係。然而，希拉蕊卻不知道比爾生性風流，在過去和現在同時還有多個性伴侶。二、三十年後，希拉蕊就這樣不幸的罹患子宮頸癌。
子宮頸癌基本上是一種性傳染病，只不過潛伏期比較長，不會立竿見影立即爆發。人乳頭瘤病毒 (HPV, human papillomavirus) 感染是導致子宮頸癌的最常見禍首。HPV 同時也是最普遍的性傳染病，不一定要性生活特別活躍，只要是曾經有過性交經驗的女性，至少有一半都可感染 HPV。在許多國家的少女 HPV 感染率是介於 20-46%。
雖然 HPV 感染是導致子宮頸癌的主角，不過還有其他配角也不能忽略，例如免疫力、營養、抽煙等。在感染 HPV 時，免疫力的強弱可以影響病情的復原、持續、或惡化。當感染 HPV 時，大部分人體內的免疫系統會防止這些病毒的侵害。不過對少數人，這些病毒可以長期存活下來，並且沒有徵候，一直到這些病毒將子宮頸上皮細胞轉變成癌細胞。所以免疫力低或在感染 HPV 那段時間的免疫力低也會增加風險。
在 1998 年著名的新英格蘭醫學期刊 (N Engl J Med)，亞伯愛因斯坦醫學院和羅特格斯(Rutgers) 大學的何 (GYF Ho) 等人的一項研究，顯示在三年追蹤期內，美國女大學生新感染 HPV 的機率平均高達 43% (介於 36-49%)。不過何等人的這個研究數據和他們的其他研究數據都可能低估，因為他們做的這個研究每隔六個月才追蹤檢查一次，間隔時間比較長。他們研究的平均追蹤時間是 2.2 年（最多追蹤 3.4 年）；對象是 608 名女大學生，平均年齡 20 ±3 歲；其中 57% 是白種人、13% 是西班牙裔、12% 是非洲裔、18% 是其他族裔。
增加 HPV 感染的危險因子
研究結果發現，包括研究前已經有感染 HPV 的 26% 人，在三年研究期間內共有 60% 的人感染過 HPV，每年的平均感染率是 14%。
會增加 HPV 感染的危險因子有：性交年齡低、種族 (西班牙裔和非洲裔)、陰戶性交頻繁、陰戶性交對象多（如北港香爐眾人插）、肛交（全方位親蜜關係）、性交對象曾有過多個性伴侶、性交對象不在學、喝酒等（表三）。
表三：各項危險因子增加HPV感染風險的比率
性交年齡 每低一歲
HPV 感染風險 增加 10%
種族 白種人、亞裔和其他族裔 西班牙裔 非洲裔
HPV 感染風險 對照組 增加 110% 增加 340%
每週陰戶性交次數 < 2-6次 ≧ 2-6次
HPV 感染風險 對照組 增加 50%
過去6個月內陰戶性交對象人數 0-3人 ≧4人
HPV 感染風險 對照組 增加 260%
過去 7-12 個月內陰戶性交對象人數 0 人 1 人 2-3 人 ≧ 4 人
HPV 感染風險 對照組 增加 70% 增加 200% 增加 320%
肛交 無 有
HPV 感染風險 對照組 增加 60%
主要性交對象曾有過的性伴侶人數 1人 2-5 人 ≧ 6 人
HPV 感染風險 對照組 增加 480% 增加 910%
主要性交對象目前在學狀況 在學 不在學
HPV 感染風險 對照組 增加 67%
每月喝酒次數 < 1 次 1-3 次 ≧ 4 次
HPV 感染風險 對照組 增加 30% 增加 100%
一般而言，首次性交年齡低於 18 歲會增加子宮頸癌的風險，這是因為年齡低子宮頸的細胞較不成熟，而較不成熟的細胞較容易被 HPV 侵害變成癌症發生前的不正常細胞。所以頒發處女貞節牌坊理論上似可降低子宮頸癌的風險。
另外，從表三我們可以看到，過去 7-12 個月內陰戶性交會比過去 6 個月內陰戶性交的感染風險高，這可能和 HPV 在子宮頸陰道細胞的複製需要較長時間有關；簡單的說，也就是 HPV 潛伏期較長，所以感染後不會馬上顯現。
已知的 HPV 約有 70 種，其中與生殖器官有關的 HPV 有 35 種，其中又以高危險型 HPV (16、18、26、31、33、35、45、51、52、56、58、59、68、73 和 W123B 型) 和子宮頸癌的關聯最強，尤其是 HPV-16 和 HPV-18，這兩型也同時是最易感染和感染期最長的。
這研究還發現這些女大學生的 HPV 平均感染期是 8 個月（介於 7-10 個月）。會增加持續感染 HPV 至少 6 個月的危險因子有：年紀較大、感染多型 HPV、感染高危險型 HPV、和持續感染。
年齡每增加一歲，風險增加 10%；這也說明了為什麼子宮頸癌多發生在 35 歲以上。
在 6 個月前有感染高危險型 HPV，風險增加 50%。
在 6 個月前有感染多型 HPV，風險增加 310%。
和在 6 個月前新感染 HPV 比較，在 6 個月前已感染 HPV 6 個月和感染超過 6 個月，風險各增加 130% 和 210%。
另外，至少感染 HPV 6 個月，特別是持續感染高危險型 HPV，會增加 HPV 持續感染進一步發展成鱗狀上皮內病灶 (SIL)。
和在 6 個月內沒感染 HPV 比較，至少感染 HPV 6 個月，風險增加 1990%。
其中，如果感染的是不同型的 HPV，風險增加 1370%；其中目前感染的是非高危險型 HPV，風險增加 860%；而目前感染的是高危險型 HPV，則風險更增加高達 2120%。
如果感染的是同一型的 HPV，風險又增加更多 -- 高達 2450%；其中非高危險型 HPV，風險增加 2450%；而高危險型 HPV，則風險更增加高達 3620%。
不是香爐也要燒香祈福
看到這裡，我們應該知道不管是不是國色天香，即使不是香爐也要燒香祈福，因為如果性交對象像比爾般風流曾有多個性伴侶、或與性交對象熱烈的發生全方位親蜜關係 (包括肛交)、或性交頻繁，都可能像希拉蕊般不幸的罹患子宮頸癌！
此外，不久前逝世的美國 NBA 籃球超級明星張伯倫曾指出他一生中曾和二萬名女性發生過性關係，這個記錄即使風流如希拉蕊的比爾都望塵莫及的變成乖乖男了。不過，萬一不幸曾有過性交對象是像張伯倫般的超級明星，那千萬要小心了，即使在光天化日之下，恐怕子宮頸癌也非得要找你去約會！
子宮頸癌疫苗
由於 HPV 感染是導致子宮頸癌的主角，針對抵抗 HPV 的子宮頸癌疫苗目前正在美國、歐洲和澳洲如火如荼的發展中。目前研發中的是對抗高危險型 HPV-16 的疫苗。HPV-16 的 E6 和 E7 蛋白質是 HPV-16 的主要致腫瘤基因。用 E7 所發展出來的 HPV-16 疫苗已完成階段 I （安全性）和階段 II（對少數病人的療效）的研究。
HPV-16 疫苗除了可發展成預防性疫苗外，也可發展成治療性疫苗，用於治療已罹患子宮頸癌的病人。荷蘭淚燈 (Leiden) 大學的凡追耳 (WJ van Driel) 等人在 1999 年歐洲癌症期刊 (Eur J Cancer) 的一項 HPV-16 E7 疫苗的階段 I 和階段 II 研究，就是對 19 名子宮頸癌傳統療法治療無效的末期病人研究。結果在安全性方面，沒發現有副作用。在療效方面，有二名病人在疫苗治療後一年病情仍維持穩定；15 人病情惡化，其中一人病情惡化死亡；兩人在化學療法後再用疫苗治療，結果腫瘤變小、病情改善。此外，還發現在 19 人中有 11 人在治療前後的淋巴細胞數很低，顯示這些末期病人的免疫力已被疾病變的很低弱。
這個研究顯示 HPV-16 E7 疫苗即使對末期病人都有效用，所以對病情較不嚴重及免疫力較不低弱的病人的治療研究，是十分令人振奮的。
HPV 魔鬼終結者
除了 HPV 16 子宮頸癌疫苗外，在 1999 年的抗菌物和化學療法期刊 (Antimicrob Agents Chemother)，賓州州立大學的豪偉特 (MK Howett) 等人不小心發現一項空前的重大意外。他們不小心在試管和動物研究發現十二烷基硫酸鈉 (SDS，sodium dodecyl sulfate) 不僅是 HPV 的魔鬼終結者，而且也是愛滋病毒 (HIV-I) 的魔鬼終結者。SDS 是一種界面活性劑，是牙膏和洗髮精的成分之一，不僅安全，而且還很便宜。美國國家健康研究院 (NIH) 對這項發現十分興奮，迫不及待的要找阿諾來拍這個魔鬼終結者的續集 -- 在人體身上做臨床研究。所以不要「性急」，等這個魔鬼終結者續集拍完後，只要在性交前在陰道塗抹或插入 SDS 膠劑或軟膏，就可以放心辦事，不必再擔心感染 HPV 或愛滋病毒 (HIV-I) 了。所以再強調一次，想放心辦事的人，可千萬不要「性急」噢！
葉酸缺乏會增加子宮頸癌風險
當學姊看到秀色可餐的新生蜜雪兒到長春藤名校留學也不禁垂涎三尺時，便一語道出同學會的戰國時代即將來臨。果然各路英雄們頭破血流的爭相追逐蜜雪兒。然而，天秤座的蜜雪兒也不是個省油的燈，不僅同時腳踏許多船，還與他們發生親蜜關係。自古紅顏多薄命，二、三十年後當蜜雪兒已經人老珠黃、不再青春美麗時，卻不幸地罹患子宮頸癌，痛苦孤獨的一人承受青春美麗時的放蕩無知。
在 1992 年著名的美國醫學學會期刊 (JAMA)，阿拉巴馬大學伯明罕分校的小巴特我思 (CE Butterworth, Jr) 等人的一項長期控制研究，從 726 人選出 294 人研究組與 170 人控制組，平均年齡 25 歲。在研究組中有 198 人 (67%) 屬於 CIN I，76 人 (26%) 屬於 CIN II，和 20 人 (7%) 屬於最嚴重的 CIN III。
研究結果除了顯示感染 HPV-16、首次性交年齡低、性交對象多、曾生育過、抽煙、和吃口服避孕藥等危險因子會增加子宮頸扁平上皮異常增厚的風險外（表四），最重要的發現是紅血球的葉酸濃度等於或低於 660 nmol/L 會增加危險因子增加子宮頸扁平上皮異常增厚的風險，尤其是對有感染 HPV-16 的人。
表四：調整所有其他危險因子後，各項危險因子增加子宮頸扁平上皮異常增厚的風險比率
HPV-16 感染狀況 沒感染 有感染
子宮頸扁平上皮異常增厚風險 對照組 增加 180%
生育染狀況 沒生育過 曾生育過
子宮頸扁平上皮異常增厚風險 對照組 增加 130%
首次性交年齡 > 17 歲 16-17 歲 < 16 歲
子宮頸扁平上皮異常增厚風險 對照組 增加 10% 增加 40%
性交對象人數 1 人 2-4 人 > 4 人
子宮頸扁平上皮異常增厚風險 對照組 增加 80% 增加 110%
每天抽煙數量 不抽煙 1-19 根 ≧ 20 根
子宮頸扁平上皮異常增厚風險 對照組 增加 70% 增加 80%
口服避孕葯使用狀況 從不吃 過去吃 現在吃
子宮頸扁平上皮異常增厚風險 對照組 增加 30% 增加 160%
他們發現感染 HPV-16 和增加子宮頸扁平上皮異常增厚風險的關聯最強，而對有感染HPV-16 的人，紅血球的葉酸濃度等於或低於 660 nmol/L 比高於 660 nmol/L 的罹患風險增加 400%。
這個發現是在流行病學研究的首次發現，也是個重要的發現。後來其他人的研究也陸續証實這個發現。例如在 1997 年歐洲婦科腫瘤學期刊 (Eur J Gynaecol Oncol)，波蘭陸柏林 (Lublin) 醫學院的卡挖斯牛斯卡 (A Kwasniewska) 等人的另一項對 324 名 CIN 病人和 228 名正常者的對照研究，也顯示感染 HPV 的 CIN 病人的葉酸濃度較低。
為何葉酸缺乏會增加風險？
為何葉酸缺乏會增加子宮頸扁平上皮異常增厚的風險？這和葉酸缺乏所造成的 DNA 甲基化降低不足有關。因為甲基不僅對 DNA 合成和修護很重要，對基因表現和基因調節更是非常重要；而體內生化反應的甲基供應廠是 SAM (S-腺甘甲硫胺酸)，SAM 的甲基是由甲硫胺酸（methionine）所提供，而甲硫胺酸的甲基則需仰賴葉酸供給。所以葉酸缺乏會經由這個生物鏈使 DNA 的甲基化降低不足。在 1998 年癌症、流行病學、生物標記和預防期刊 (Cancer Epidemiol Biomarkers Prev)，亞利桑那大學的佛樂 (BM Fowler) 等人的一項對 83 名子宮頸抹片異常、平均 29.8 ± 9.6 歲病人的研究，也再次証實這點。
根據一些研究顯示，葉酸缺乏本身並不會導致子宮頸癌，而是葉酸缺乏會使細胞變成較容易被致癌因子侵害，尤其是在病發初期。所以一些研究都發現，即使每天吃大量的葉酸還是沒辦法改善。例如小巴特我思 (CE Butterworth, Jr) 等人在 1992 年美國婦產科期刊 (Am J Obstet Gynecol) 的一項對 235 名 CIN I 和 CIN II 病人的隨機、雙盲、對照控制的研究，研究組每天吃 10 mg 葉酸 6 個月，還是沒辦法改善已經存在的子宮頸扁平上皮異常增厚。這可以將葉酸想像成保險套，使用保險套就可以預防避免感染性病；但一旦已感染性病，用再多的保險套也沒辦法使性病痊愈。
這也告訴了我們未雨綢繆的重要性，否則當生米已煮成熟飯時，是沒有辦法再讓熟飯變回生米的。所以不想和子宮頸癌約會的人，除了定期做子宮頸抹片檢查外，平時還要注意攝取足夠的葉酸（每天至少 0.4-0.8 mg）。
合成的葉酸比較好
其實每天攝取足夠的葉酸是十分重要，因為許多研究証實葉酸還和降低胎兒神經管缺陷（如裂脊柱和無腦症）、胎兒先天性心臟缺陷、體重不足/早產兒、唐氏症、喝酒女性的乳癌、停經後女性的乳癌、結腸息肉、結腸癌、心血管疾病和中風等的風險有關聯。
另外，值得注意的是，天然葉酸的人體可用性約只有合成補充品的一半，這是由於天然葉酸可高達 90% 是大分子聚合物，但人體的小腸卻不能吸收，必需要用酉每將其切成像合成葉酸補充品的單一葉酸小分子，才能被小腸吸收。
那些養分缺乏和子宮頸癌有關？
除了葉酸外，過去 20 年來一些流行病學的研究也顯示維他命 A、維他命 C、維他命 E (a-生育酚)、胡蘿蔔素家族（如 b-胡蘿蔔素、蕃茄紅素）、及硒 (selenium) 等抗氧化劑養分的缺乏和增加子宮頸癌風險有關聯。
例如在 1990 年流行病學期刊 (Epidemiology)，猶他大學的死拉特累 (ML Slatery) 等人的一項對 266 名子宮頸癌病人和 408 名正常者的對照研究，發現調整去除年齡、教育程度和抽煙等干擾因子後，維他命 A、維他命 C、維他命 E、b-胡蘿蔔素、和硒養分等在飲食的攝取量最高的比最低的各降低子宮頸癌風險 29%、45%、40%、18%、和 30%。
在 1998 年營養與癌症期刊 (Nutr Cancer)，賓州大學的康特斯基 (PA Kantesky) 等人的一項對 32 名 CIN I-CIN III 病人和 113 名正常者的對照研究，發現調整去除多項干擾因子後，蕃茄紅素和維他命 A 在飲食的攝取量最高的比最低的各降低 CIN 風險 68% 和 76%。
在 1998 年國際癌症期刊 (Int J Cancer)，亞伯愛因斯坦醫學院的何 (GYF Ho) 等人的一項對 378 名 CIN 病人和 366 名正常者的對照研究，顯示血槳的維他命 C 濃度大於或等於 0.803 mg/dl 可降低 CIN 風險 54%。此外，他們還顯示血槳的維他命 E 濃度高可降低 CIN 的風險 85% 及感染 HPV-16、感染多種 HPV、和感染 HPV 的病毒量高各會增加 CIN 風險 61.49 倍、20.06 倍、和 12.08 倍。
在 1997 年營養與癌症期刊 (Nutr Cancer)，波蘭陸柏林 (Lublin) 醫學院的卡挖斯牛斯卡 (A Kwasniewska) 等人的一項對 324 名 CIN 病人和 228 名正常者的對照研究，顯示血清的維他命 E 濃度低於 7.95 mumol/l 會增加子宮頸扁平上皮異常增厚的風險 4 倍。
另外，值得注意的是，g-生育酚 (g-tocopherol) 也是存在天然維他命 E 中的一種抗氧化劑，不過血漿的 g-生育酚濃度較高卻反而被顯示和增加子宮頸癌有關。美國國家癌症研究院的波替恤們 (N Potischman) 等人在 1991 年美國流行病學期刊 (Am J Epidemiology) 的一項研究、亞伯愛因斯坦醫學院的怕冷 (PR Palan) 等人在 1996 年臨床癌症研究期刊 (Clin Cancer Res) 的一項研究、和亞利桑那大學的彭 (YM Peng) 等人在 1998 年癌症、流行病學、生物標記和預防期刊(Cancer Epidemiol Biomarkers Prev) 的一項研究曾重覆顯示有 CIN 者的血漿 g-生育酚濃度反而較高。
口服補充養分沒發現可改善病情
雖然流行病學的研究顯示這些養分的缺乏和增加子宮頸癌有關聯，不過一些隨機、雙盲、對照控制的研究卻沒發現口服補充這些養分可改善病情。
例如在 1997 年婦科腫瘤學期刊 (Gynecol Oncol)，亞伯愛因斯坦醫學院的亂泥 (SL Romney) 等人的一項對 69 名 CIN 病人的隨機、雙盲、對照控制的研究，發現吃 b-胡蘿蔔素 3 個月、追蹤 9 個月後，沒有改善 CIN 的效用。
雪梨大學的馬克拉斯 (D Mackerras) 等人在 1999 年英國癌症期刊 (Br J Cancer) 的一項對 141 名 CIN I 病人的隨機、雙盲、對照控制的研究，分成每天吃 30 mg b-胡蘿蔔素、500 mg 維他命 C、30 mg b-胡蘿蔔素加 500 mg 維他命 C、及安慰劑等四組。經過約二年的追蹤，發現 b-胡蘿蔔素或維他命 C 雖然都可以增加 CIN 復原成正常的比率，但卻沒有統計上的重要意義，也就是說沒有效用。不過，他們卻發現 b-胡蘿蔔素加維他命 C 有降低彼此功效的作用，而且是有統計上的重要意義。b-胡蘿蔔素加維他命 C 組有 7 人由 CIN I 惡化到 CIN II，而其他三組總共卻只有 3 人由 CIN I 惡化到 CIN II。
維他命 A 酸陰道栓劑可改善病情
口服補充這些養分不可改善病情的因素很複雜，其中一個因素可能是運送的途徑，因為口服補充除了部分養分會被代謝或破壞外，也無法有效的將養分運送到需要的地方。窮則變，變則通，用陰道栓劑直接將養分或藥物送到子宮頸是否可通呢？
在享受即將到來的精彩高潮之前，先要知道美國 FDA 將申請研究新藥 (IND) 上市分成三個階段：階段 I (Phase I) 是在人數較少的健康人體測試安全性和反應副作用。階段 II (Phase II) 是在人數較少的病人做藥效研究。階段 III (Phase III) 是在人數足夠多的病人做藥效研究。此外，統計顯示，除了運氣外，1990 年代在美國研發一個新藥上市的平均時間是 15 年，平均經費是 3.59 億美元。
在 1982 年美國婦產科期刊 (Am J Obstet Gynecol) 的一項研究，亞利桑那大學的蛇位特 (EA Surwit) 等人對維他命 A 酸（all-trans-retinoic acid，全對位-視黃 A 酸）陰道栓劑做階段 I 和階段 II 的研究。這個陰道栓劑是將維他命 A 酸放在含有膠質棉的子宮頸帽的膠質棉上。18 名 CIN II 和 CIN III 病人連續使用這個陰道栓劑四天。四週後發現其中有 6 人 (33%) 改善病情，這 6 人中有 2 人則完全改善。此外，其中 10 人 (55%) 有顯著的陰道毒性反應，不過和維他命 A 酸的濃度或子宮頸帽無關。
到了 1994 年，亞利桑那大學同一研究小組的小沒事啃詩 (FL Meyskens, Jr) 等人在國家癌症研究院期刊 (J Natl Cancer Ins) 才再發表這個維他命 A 酸陰道栓劑的階段 III 研究。他們對 131 名 CIN II 和 130 名 CIN III 病人做隨機、雙盲、安慰劑對照控制的研究，研究組用的膠質棉子宮頸帽含有 1 ml 0.372% 維他命 A 酸。連續使用這個陰道栓劑四天後，在第三和第六個月時再各使用二天；總共在六個月使用這個陰道栓劑六天。結果發現 CIN II 病情改善的人，在安慰劑組有 27%，而維他命 A 酸組則有 43%，所以維他命 A 酸比安慰劑增加 CIN II 病情改善 59%。至於對嚴重的 CIN III 病情改善，兩組則沒有顯著的差異。另外，還發現維他命 A 酸組有較多的陰道和陰戶副作用；不過，這副作用是輕微和可逆的。所以這個研究的精彩高潮，顯示短期使用維他命 A 酸陰道栓劑就可以改善 CIN II 的病情，而且副作用是可以接受的。
大陸的維他命 A 醯胺 II 陰道栓劑
北京中國醫學研究院的癌症研究院的陳 (RD Chen) 等人用維他命 A 醯胺 II（RII，retinamide II，視黃醯胺 II） 陰道栓劑對子宮頸癌的研究也有令人刮目相看的精彩高潮。他們在 1987、1993 和 1994 年在國內的中華中流雜誌 (Chung Hua Chung Liu Tsa Chih) 表演一系列這方面的高潮後，在 1997 年他們更把這些高潮搬上國際舞台在細胞生物學期刊增刊 (J Cell Biochem Suppl) 表演。
在國際舞台上，他們表演的第一個高潮是對 27 名 CIN I-CIN III 病人，每天使用 10 mg RII陰道栓劑 60 天。結果發現共有 96.29% 病人有改善病情的反應，完全有改善病情的反應則共有 88.89%。至於副作用，一般而言是輕微的，例如在子宮頸和陰道的刺激副作用都是可以接受的。
接著表演的第二個高潮是個隨機、雙盲、安慰劑對照控制的研究，治療組每天使用 RII 陰道栓劑 50 天。結果發現治療組共有 68.76% 病人的子宮頸上皮異常增生病灶消失，整體有效比率為 74.29%。這個有效比率和用雷射或電烙治療的有效比率相當，但比傳統的抗炎藥物好。
至於第三個高潮好戲還正在子宮頸癌盛行率高的山西拍攝，預計二年後上演。談到這裡，台灣在子宮頸癌的研究似乎還在性冷感或陽萎狀況，都沒有高潮可言，更不用說令人刮目相看的精彩高潮。台灣似乎要多吃威而鋼加加油了！
CIN 的手術療法
除了上述的陰道栓劑外，子宮頸上皮內贅瘤 (CIN) 的手術療法有：
錐形切除法 (conization)：手術除去子宮頸組織的錐形異常細胞。
冷凍療法 (cryotherapy)：用冷凍方法殺死異常細胞。
雷射手術 (laser vaporization)：用雷射殺死異常細胞。
電圈切除術 (LEEP、loop electrosurgical excision procedure)：用通電後就好像手術刀般的電圈切除異常細胞。
電烙手術 (diathermy cautery)：用導電產生的熱殺死異常細胞。
子宮切除手術 (hysterectomy)：住院動手術切除感染的部位、子宮頸、和子宮；較少用。
CIN 手術療法的優缺點
其中冷凍療法、雷射手術、和電圈切除術是在美國最常用的方法，不需住院。這三種療法到底那一種較好還有爭議，不過都有其支持者。安全、效用和費用是爭議的主要考量。
冷凍療法和雷射手術都可將殺死的病毒剝落留在子宮頸而可誘發增強對這病毒的免疫反應。也就是說，這兩種療法治療後對被殺死的這種病毒具有免疫力，以後不會再感染同樣的病毒；而電圈切除術則沒這種優點。不過缺點是：死病毒剝落留在子宮頸的細胞將產生不能拿來做組織學檢驗的子宮頸組織標本，及可能會剝落一個沒檢測到的在位腺癌或具侵略性的小癌細胞 -- 研究顯示，電圈切除術所切除的標本中最多可有 2-3% 的這些小癌細胞。
支持冷凍療法者強調冷凍療法的其他優點為：可靠性高、使用容易、併發症的比率低、和費用低。不過，冷凍療法的缺點是：不容易依照病灶大小做調整。雷射手術的缺點是：費用較貴、比其他兩種療法需要更多的訓練和技術、及可能較有安全的顧慮（例如不小心傷到眼睛或灼傷）。電圈切除術的缺點則是：費用高、和可能不小心切除過多的子宮頸基質。
三種手術療法的效益相似
這三種療法的效用和副作用有什麼差異嗎？在 1998 年婦產科期刊 (Obstet Gynecol)，德州大學安德生 (MD Anderson) 癌症中心的蜜球 (MF Mitchell) 等人的一隨機研究提供了最新的答案。他們對 390 名至少 18 歲、有子宮頸鱗狀上皮病灶 (SIL) 的病人研究；其中 CIN I、CIN II、和 CIN III 各有 123 人、124 人、和 143 人。所有病人中，疾病侵襲到子宮頸內腺窩的有超過 32%，疾病侵襲子宮頸的總面積等於或小於 1/3 的有 75%。隨機將這些病人分成冷凍療法、雷射手術、和電圈切除術等三組治療，各有 139 人、121 人、和 130 人。治療後平均追蹤 16 個月（介於 6-37 個月）。
結果顯示這三種療法都是有效的療法，而且失敗率和併發症也相近，沒有統計上的重要差異。冷凍療法、雷射手術、和電圈刀切除術的失敗率各為 24%、17%、和 16%。失敗率的定義是疾病持續（治療後 6 個月內仍有疾病）、疾病復發（治療後超過 6 個月仍有疾病）、或疾病持續加疾病復發。失敗率中最主要的差異是疾病復發，冷凍療法較高，有 19%；而雷射手術和電圈切除術則都只有 13%。
併發症中最主要的差異是電圈切除術治療後的流血風險較高，有 4.6%；而冷凍療法和雷射手術則各只有 2.3% 和 0%。至於併發症中的子宮狹窄和感染，這三種療法都各低於 1.5% 和 1.0 %。
不管那一種療法，當把病灶大小、病情輕重、病發位置、是否侵襲到子宮頸內腺窩、年齡、HPV 感染狀況、和抽煙史等因子考慮進去，只有病灶大小和疾病持續有關，病灶超過 2/3 子宮頸的總面積會增加疾病持續風險 17.9 倍。而增加疾病復發的風險有：年齡等於或大於 30 歲、感染 HPV 16 或 18 型、和過去治療過，各都是增加疾病復發風險 1.1 倍。
CIN 手術療法對生育力的衝擊
理論上子宮頸上皮內贅瘤 (CIN) 的手術療法可能損害生育力的途徑有四個：子宮頸狹窄、子宮頸黏液分泌減少、子宮頸無能、或治療後感染所誘發的管疤。加州大學洛杉磯分校的芒汁(FJ Montz) 在 1996 年美國婦產科期刊 (Am J Obstet Gynecol) 的一項研究，研究冷凍療法、雷射手術、電圈切除術、錐形切除法、和電烙手術對生育力的衝擊。
結果顯示只有錐形切除法會增加在懷孕 3-6 個月間的流產、早產、和低出生體重的風險外，其他四種療法對生育力都沒衝擊。這些風險的增加和手術除去子宮頸組織的椎形量及頭尾長度有關。錐形切除法除去的子宮頸組織較大；而冷凍療法、雷射手術、和電圈刀切除術除去的子宮頸組織小，所以這三種主要療法對生育力沒不良作用。
侵略性子宮頸的療法
當子宮頸上皮內贅瘤 (CIN) 惡化成侵略性子宮頸癌時，治療方法有：手術、放射療法、和化學療法。手術被認為對年輕女性是最好的選擇，因為手術通常可以保留住一個或兩個卵巢。只有在子宮頸癌侵略基質的深度小於 3 mm (公釐) 時，簡單的子宮切除手術（切除掉感染的部位、子宮頸、和子宮）是典型的選擇。當侵略的深度大於 3 mm 及骨盆壁沒有腫瘤時，根除式子宮切除手術（切除掉子宮頸、子宮、部分陰道、和在那區域的淋巴節）是標準的療法。
和任何手術一樣，子宮切除手術有流血和感染的風險，極少數甚至還有死亡的風險。一般而言，健康狀況最好的人，手術後的併發症風險最低。子宮切除手術可能有很低的風險會導致排尿或排便的問題。子宮切除手術可能損害膀胱的神經，而使膀胱的尿液滿時感覺不到；這時就要養成定時排尿的習慣。同樣的，手術可能損害腸的神經，而導致便秘；這時就要特別注意攝取足夠的纖維。所以，手術後攝取足夠的纖維至少是一種防止便秘的保養。子宮切除手術也可能有很低的風險會再復發，或需要再進行放射治療。
子宮切除手術後的性生活
大部分子宮切除手術後的女性對整體生活都還滿意。至於手術後的性生活，雖然陰道會稍微變短，但還是可以有正常的性生活。大部分手術後的女性覺得性生活正常。
在 1999 年 11 月 24 日的美國醫學學會期刊 (JAMA)，巴爾的摩馬里蘭大學的羅茲等人發表一項子宮切除手術對性生活衝擊的最新研究。他們對 1,101 名 35-49 歲病人（不全是因為子宮頸的疾病），在手術前及在手術後二年內每半年問卷調查研究上一個月的性生活狀況。結果顯示手術後的性生活滿意度反而比手術前好（表五）。這與手術前的憂鬱有關。同時，手術後除了除去疾病的痛苦折磨外，也不必再擔憂是否會懷孕的問題，因而更能享受性生活。
表五：子宮切除手術對性生活的衝擊
性生活狀況 手術前一個月 手術後一年 手術後二年
有性交 70.5% 77.6% 76.7%
性交感覺不快 18.6% 4.3% 3.6%
無性高潮 7.6% 5.2% 4.9%
低性慾 10.4% 6.3% 6.2%
陰道乾 37.3% 46.8% 46.7%
不過，這個研究有一個很大的問題，就是手術後的性滿意度只和手術前一個月的比較，而在手術前一個月除了疾病的痛苦折磨外，還會有手術的心理壓力或憂鬱，這都會明顯破壞性生活滿意度。所以在詮釋這項研究時，要特別注意子宮切除手術後只是會比手術前一個月的性生活滿意度好，而不是子宮切除後性生活滿意度就會比較好。
放射療法
放射療法是較嚴重子宮頸癌的標準療法，是用高能量的輻射殺死癌細胞以縮小腫瘤 -- 輻射可侵襲癌細胞的 DNA 使癌細胞無法繁殖。典型的放射療法是用外在的輻射照五週，每週照五天。第二階段的放射療法通常需要在子宮手術移植輻射片，通常輻射的劑量是兩天或更久，需要住院。也有較新的移植輻射片是一週的高劑量，不需住院，一週後再回醫院。至於這種高劑量輻射片移植是否和傳統的移植一樣有效，目前下定論可能還太早。
放射療法可能會引起難熬的副作用，不過不是每個人都會有。短期的副作用包括疲倦、腹瀉、直腸刺激。較少發生的還有膀胱刺激。因為放射療法會侵害到卵巢，所以停經前女性會喪失月經變成停經後女性。放射療法也可導致陰道變窄、變短、和乾燥 -- 性交前需要用潤滑劑。至於長期的副作用則較少，例如直腸和排便方面的問題 -- 這可藉由飲食多攝取纖維改善；骨骼較易骨折，尤其是年紀較大者；輻射本身也可能導致另一種癌症，如骨癌。不過往好處看，放射療法的成效通常在第二週就可以看到腫瘤變小，而且流血也較少。
化學療法
化學療法是用藥物殺死癌細胞。不過化學療法的藥物毒性通常也較強，所導致的副作用通常在子宮頸癌的治療也變成另一場戰爭（化學療法的副作用請見後段順鉑 cisplatin）。化學療法加放射療法在最新的研究有令人振奮的結果，顯示是治療子宮頸癌的利器。
最新重大突破 -- 化學療法加放射療法
即使在子宮頸抹片檢驗發達的美國，1998 年還是有約 14,000 名侵略性子宮頸癌新病例，其中有約一半發現時已是局部嚴重期子宮頸癌 (IIB 至 IVA 期，表二)；更不幸的是，其中有約 5,000 人無法避免死亡。那是因為自 1950 年代的放射療法降臨至今，子宮頸癌療法仍沒有重要的進展，至今放射療法仍是嚴重期子宮頸癌的標準與最後療法，但其治療後五年的平均總存活率只有約 65%，而且存活率差距很大 -- 介於 15-80%。
雖然一直有不少改善放射療法的嘗試，但都沒有成功。因此，組合性療法便成為另一嘗試方向，尤其是同時使用放射療法和化學療法，因為理論上這兩種療法除具有相乘的作用 -- 除了可以增強殺死癌腫瘤細胞的效能外，化學療法還可抑制接受放射療法後癌腫瘤細胞的增殖。
果然，最近五個重要的大規模隨機對照組控制的研究，同時使用化學療法和放射療法，確實獲得重大的突破進展，使得美國國家癌症研究院 (NCI) 在 1999 年 2 月 22 日做了一個非常罕見的臨床宣布，建議「對需要用放射療法治療子宮頸癌的婦女，應強烈考慮同時使用以順鉑 (cisplatin，圖二) 為基礎的化學療法」。
表六：五個子宮頸癌重大突破的研究結果
子宮頸癌期 控制組 比較組 比較組比控制組減少總死亡相對風險
1 IB2 放射療法 (186 人，三年存活率 74%) 放射療法加順鉑化學療法 (186 人，三年存活率 83%) 46%
2 IB、III 或 IVA 放射療法加羥基尿素 (hydroxyurea) 化學療法 (177 人，二年無癌症復發存活率 47%) 放射療法加順鉑化學療法 (176 人，二年無癌症復發存活率 67%) 39%
放射療法加順鉑、氟尿嘧啶 (fluoro-uracil) 和羥基尿素三重化學療法 (173 人，二年無癌症復發存活率 64%) 42%
3 IB 到 IVA 放射療法 (193 人，五年存活率 58%、無癌症復發存活率 40%) 放射療法加順鉑和氟尿嘧啶化學療法 (193 人，五年存活率 73%、無癌症復發存活率 67%) 48%
4 IB或IIA 放射療法 (115 人，四年存活率 63%) 放射療法加順鉑和氟尿嘧啶化學療法 (126 人，四年存活率 81%) 50%
5 IIB到IVA 放射療法加羥基尿素 (hydroxyurea) 化學療法 放射療法加順鉑和氟尿嘧啶化
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